L'esordio di Messi contro il Barcellona risale al 22 febbraio 2006: per lui, 90 minuti nell'andata degli ottavi di finale, vinta dai blaugrana per 2-1 a Stamford Bridge. Il ritorno, il 7 marzo dello stesso anno, vide invece l'argentino scendere in campo per l'unica volta da subentrato contro il Chelsea: l'argentino, infatti, entrò al 25' al posto dell'infortunato Larsson. Nel 2006/2007, il doppio confronto nella fase a gironi terminò a vantaggio degli inglesi (1-0 a Londra, 2-2 al Camp Nou): nel ritorno, datato 31 ottobre 2006, l'argentino rimediò anche il suo primo cartellino giallo. Nel 2008/2009, invece, la semifinale combattutissima, e contestatissima: 0-0 a Barcellona, 1-1 a Londra con gol al 95' di Iniesta. Anche in questo caso, nessun gol per Messi.
Ma il capitolo peggiore dell'incubo Chelsea per la Pulce si concretizza nell'ultimo confronto ufficiale tra le due formazioni, datato 24 aprile 2012: dopo la semifinale d'andata di Stamford Bridge, vinta 1-0 dal Chelsea grazie al gol di Drogba, i blaugrana sono chiamati alla rimonta. Il Barcellona, sul 2-1 dopo l'intervallo e in vantaggio numerico dopo l'espulsione di Terry, ha la possibilità di portarsi sul 3-1, risultato che qualificherebbe i catalani alla finale: al 49', però, Messi stampa sulla traversa il rigore della qualificazione, rimediando inoltre il secondo cartellino giallo nel match che, alla fine, terminerà 2-2 e qualificherà gli uomini di Di Matteo alla finale di Monaco, poi vinta proprio ai rigori contro il Bayern. Un incubo che l'argentino proverà ad interrompere allo Stamford Bridge, per trascinare il Barcellona ai quarti di finale ed inseguire la sua quinta Champions e il sesto Pallone d'Oro.
